在你不了解的基因编辑领域,一场风暴正在酝酿

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在你不了解的基因编辑领域,一场风暴正在酝酿

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智能科技 发表于 2016-8-13 00:20:53 | 显示全部楼层 |阅读模式
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许多人类历史轨迹的重大拐点,往往发生在不为人知的角落和时刻。

当人类享受着精准医疗和个性化制药的科技成果时,很少有人知道这项被誉为生命科学「阿波罗登月计划」的人类基因组计划(HGP)肇始于 30 年前美国圣达菲的一次看似平常的研讨会。

而在未来,当人类成为了自然界的造物主,拥有了近乎长生的能力时,他们也许不会记得,这一切源自于 2016 年 5 月 10 日,一个看似非常平凡的日子。

这一天,哈佛大学乔治 · 丘奇教授(George Church)和纽约大学杰夫 · 博伊科博士(Jef D. Boek)召集了来自全世界的 150 名科学家聚首哈佛医学院,召开了人类基因组编辑计划(The Genome Project–Write)组织会议。

人类基因组计划在落幕 13 年后,迎来了它的 2.0 版本,而基因革命的浪潮,也从「读基因」进化到了「写基因」阶段。这些来自世界各地的顶尖遗传学家、合成生物学家、生物伦理学家聚在一起,只讨论一个问题——人类应该如何开始编写基因。

这是一次密不透风的会议。为了让每一位科学家都可以无所顾忌地畅所欲言,会议将所有媒体屏蔽在外。因此,外界对这个会议知之甚少。

而这次会议决定了人类未来的基因编辑能力将达到怎样的高度。在接下来的 10 年中,科学家们的终极目标是合成人类基因组的 30 亿个碱基对,在这个技术不断成熟的过程中,很多当下医疗行业还束手无策的难题,都将迎刃而解。

一场基因革命即将到来,而在这个不为人知的领域中,你非常有必要了解一些重大的变化,因为它们绝不只是存在于学术报告和闭门会议中,而是你在有生之年能够享用的美妙成果。

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1、从「读基因」到「写基因」

故事要从 1990 年说起,那一年,美国科学家法兰西斯 · 柯林斯(Francis S. Collins)与克雷格 · 文特尔(J. Craig Venter)共同发起了人类基因组计划(HGP),由美、英、日、法、德、中等多国参与。

人类基因组计划在 2003 年 4 月宣告完成,人类基因组测序代表着科学和医学的新起点,生命的谜题不再晦涩难懂,人类第一次有能力去阅读大自然为人类设计的完整基因蓝图。

当人类基因组的全貌的渐渐展开,美国的基因行业在 1999-2001 年迎来了「梦与希望」的年代。在资本的推动下,此时期出现了一大批药厂。不过人们很快发现,人类在这份图纸面前所能做的事情还非常有限。短暂的繁荣后,市场很快就冷却了下来,基因行业在 2003 年坠入了低谷,并在低谷中徘徊了 10 年。

而在当时,已经有人不满足于「读基因」,开始设法「写基因」了。

人类基因组计划的发起人之一,克雷格 · 文特尔是一个科学怪咖,他认为美国国家卫生研究院(NIH)的研究效率太低,于是创建了自己的研究所,并和人类基因组计划竞争。2010 年 5 月,文特尔宣布成功创造出了第一个「人造生命」。

文特尔「合成」的,是最简单的单核生物:支原体。其基因总量约为 100 万个碱基对。这种被改造过的微生物可作为下一代生物燃料,或生产特定化学药剂。今年 3 月文特尔声称,他的目标是去掉所有不必要的基因,合成基因量最少的自由生物体,少到只有 473 个基因。这种极简的、快速繁殖的微生物对研究者来说非常有价值。

而合成内容庞大的哺乳类动物的基因组,则完全是另一种情况。首先,按照目前基因合成的成本,每个核酸大约需要 3 美分,合成数十亿个碱基对的成本是非常高的。另外,科学家需要先用化学的方法合成小片段,再用生物的方法,将小片段编制成大片段,而在这一环节中,还是存在瓶颈,即便能够合成了大片段,如何它传递到细胞里面,这一步也亟待技术来解决。

然而,基因合成目前还刚刚起步,随着人类基因组计划 2.0 的推进,未来必然会有成本更低、效率更高的基因编辑方式出现,人类能够制造出的生物体也会越来越复杂而丰富。




2、基因产业凤凰涅槃

资本和产业的遇冷并不能阻止基因技术的发展。2003 年,人类基因组计划第一次完成基因测序,共计投入了 30 亿美元,而现在普通人做一次基因测序只需要 1000 美元甚至更低——基因测序的成本下降速度远远超过了摩尔定律。

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基因编辑领域也迎来了重大技术突破。2012 年,科学家发现,细菌用以对抗病毒的 CRISPR-Cas9 系统,可以作为简单、灵活的基因组编辑工具。过去的基因修改技术,需要制造大量的人工蛋白,并且只能一个一个地修改基因。而 CRISPR 的优势在于,它是通过对细胞 DNA 进行精确地靶向修饰来发挥作用,能够实现批量地修改基因,且编写能力更加高效精准。这让基因编辑的技术难度大大降低,不再只是一两个实验室才能做的项目。

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(Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 因发现 CRISPR-Cas9 系统获得了 2015 年生命科学突破奖。)

尽管诞生只有短短三年,CRISPR-Cas9 技术日臻成熟,并成为生物和医疗领域最可能产生的颠覆性的研究工具。《连线》杂志称其「有可能用来建造一个无疾病、无饥饿、无污染的新世界」。

这个被称为「创世纪引擎」的技术也成功获得了资本的关注。据波士顿咨询集团去年 9 月发布的一份数据,自 2013 年以来,美国基因编辑公司已经吸引了超过 10 亿美元的风险投资。今年 1 月,CRISPR 技术的发明者、麻省理工大学华裔教授张峰与詹妮弗 · 杜德纳、乔治 · 丘奇等行业领袖共同创建的 Editas Medicine IPO 吸引了超 9400 万美元投资,成为 CRISPR 基因编辑领域首家公开上市的公司。

在新技术兴起的同时,一批经受了上一波资本洗礼的药厂,如 Biogen, Amgen, Celgen, Gilead,经过多年的修炼,凭着扎实的业务脱颖而出。这些公司在美国市场中的价值主要体现在三个方面:为肿瘤病人基因测序,选择适合的药物,实现精准医疗;与药厂合作,为肿瘤病人基因测序,帮助药厂筛选新的药物;进行早期癌症诊断。

基因行业迎来了它的「凤凰涅槃」时期,它不会像上次一样来得短暂,技术的天花板已经有了突破,人类已经切实地享受到了基因科学带来的福音。




3、异种器官移植不再是梦

在这一系列巨大的变革之中,一位来自中国峨眉山市的姑娘见证了基因编码技术的诞生和兴起,并且作为人类基因组编辑计划核心发起成员之一,站在基因改写技术的前沿扮演者先锋的角色。

杨璐菡今年只有 30 岁,是一位不折不扣的学霸,高中时期她就曾代表中国获得国际中学生生物学奥林匹克竞赛获得金牌。2008 年北大生命科学和心理学双学位毕业后,后前往哈佛大学攻读博士学位。

2013 年,杨璐菡在导师乔治 · 丘奇教授的指导下作为并列第一作者在《科学》杂志上发表了 CRISPR-Cas9 技术在细胞内修改基因组的工作,开启了编码人类和哺乳类细胞基因组的先河。

2015 年,杨璐菡和她的博士生导师丘奇教授成立了 eGenesis 生物创业公司,致力于推动异种器官移植(Xenotransplant)的临床应用。而杨璐菡正是异种器官移植课题的带头人。

人体器官短缺不仅是医学面临的窘境,也一直是全世界共同的社会问题。根据世界卫生组织(WHO)统计,全世界需进行器官移植手术的病人与所捐献的人体器官的数量比为 20:1。有关器官贩卖规模的数据还不足,但根据 2009 年联合国及欧洲理事会发布的一份报告显示,据估计,全球每年 6.8 万例用于人体移植的肾脏,有 5%-10% 是来源于非法贩卖的黑市。

当合法捐献的人体器官数量严重不足时,动物的器官能否为患者解决燃眉之急呢?早在上世纪 90 年代,就有一批大药厂希望通过猪的基因改造,将猪器官移植给人体。由于猪器官在大小、结构和功能上,都与人体器官相近,并且有着繁殖成功率高、生长周期短的优点,可算得上是人类异种器官移植的最佳选择。

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可惜的是,尽管有一些成功案例,如把猪的胰岛细胞成功移植到 1 型糖尿病患者身上,或把猪的神经元移植给帕金森患者,但当时的技术还彻底无法解决器官移植患者的排异反应,接受移植的患者仍面临极大的风险。

异种器官移植领域最成功的案例发生在 1997 年,一位名叫 Robert Pennington 的 19 岁肝衰竭患者,成功移植了经过基因改造的猪的肝脏。Robert 在手术之后健康地生活了10年并创立了自己的设计公司,他称这只为自己贡献肝脏的小猪为「甜心派」。

然而,比起患者个人的排异反应,异种器官移植更可怕的地方在于,它有可能威胁全人类的生命安全。动物基因中存在的内源性逆转录病毒(PERV)对物种自身无害,但当它们和人的细胞放在一起时,病毒就会跳到人的基因组,形成人类的遗传性疾病,艾滋病的出现就是这样一个前车之鉴。

出于谨慎考虑,美国食品药品监督管理局(F.D.A)在 Robert 手术完成进三周后,叫停了这以类的实验。世界卫生组织也全面禁止了猪对人类的器官移植以及所有关于异种器官移植的临床试验。

就在在异种器官移植沉寂了 18 年后,eGenesis 的研究为人类接受异种器官移植带来了新的转机。

2015 年 10 月 11 日,《科学》网站刊登了 eGenesis 的最新研究成果,利用 CRISPR 技术,科学家成功灭活了 62 个猪基因组内的病毒元件,相当于把猪器官移植中有可能带给人类威胁的 62 颗潜在炸弹一一摘除了。

这是一项破纪录的成就,在此之前,能修改一两个病毒基因就已经很了不起了,而这个团队一次修改了 62 个。你很难想象如果把这项技术用于人类疾病,会给医疗行业带来怎样的颠覆。

现在,只要将这枚被修改的猪细胞,放进一个去掉核的猪的卵子之中,利用克隆技术得到一个猪的胚胎。当这只小猪出生后,它身上每一个细胞都是经过修改的没有病毒基因的细胞,它身上的每一个元件都可以用于救助需要器官移植的人类。

在去年发表了研究成果之后,eGenesis 马不停蹄地开始研发「猪二代」,希望在今后的一年中,解决猪器官向人类移植时出现的免疫性问题,让猪的器官与人体完全兼容。

杨璐菡告诉极客公园,完成「猪二代」后,实验室把猪的器官移植到非人类的灵长类动物的身上,比如在狒狒身上做实验。根据 F.D.A 的标准,只要在给狒狒的用的剂量和药物种类是完全可以给人类使用的前提下,如果移植器官可以顺利维持 3-6 个月,就可以走到下一步。

「美国的资本市场非常成熟,一个药或一个治疗方法从在实验室做出来,到真正用于患者,平均需要 12 年,耗资 20 亿美元。对 eGenesis 这样的小公司来说,创新就是生产力,我们只要通过创新推动研发进程,之后的路会由其他的中型药厂、大型药厂合力完成。」




4、基因编辑将把我们引向何方?

基因编辑是科学和医疗的未来,但它的存在也更容易招来伦理争议。

保守人士的担忧在于,理论上现有的基因技术已经有能力合成新的染色体,从而制造没有血缘意义上的父母的婴儿。而那些对新技术一知半解的人,只是看到标题,就会开始想象科学怪人正在秘密地制造「变种异煞」的画面。

科学不需要猎奇的解读,如果你是一个比起科学幻想,更加关注科学本身的人,就必须在观念上破除这些错误的想象,更多地了解基因科学的发展现状。

事实上,这次组织会议上科学家们最终一致决定,回避一切可能会带来伦理争议的实验。这就使得现有的很多项目在非专业人士看来非常费解,比如,合成特定的某一条染色体(例如和唐氏综合征相关的 21 号染色体)从而更全面地模拟人类疾病——它具有的只是研究价值,而几乎没有实际应用价值。

由于异种器官移植只需要在猪的细胞中做修改,不存在修改人类的基因,这相当于在伦理争议面前,给科学家开了「一道后门」,让杨璐菡这样的科学家找到了施展空间,能够放下顾虑,大胆地在基因修改上做出推进和突破。

杨璐菡相信,通过人类基因组计划 2.0,人类不仅能通过合成基因制造出一些有意义的东西,同时也把基因编辑的成本大大降低。这样,科学家们就可以利用更高效、更低成本的基因编辑技术,在不挑战伦理的前提下,为造福人类做更多的事情。在实现异种器官移植后,她认为可以进一步修改猪的基因,比如说,可以制造出可以给人移植的肝脏,对病毒免疫,对癌症免疫。

关于基因技术和器官移植,人类曾经有过很多悲观的想象。其中最残酷的莫过于英国作家黑石一雄在小说《别让我走》中描绘的世界——一群戴着身份识别手环的克隆人儿童,为成为合格的器官捐献者而在「黑尔舍姆」寄宿学校中严格遵循健康作息成长,并在主人需要的时候走上手术台,一件件交出他们的器官直到完的使命。

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(电影《Never Let Me Go》中献出了器官的克隆人)

而基因编辑技术和异种器官移植将强有力地终结这些预言。器官移植不再只是 5% 的人能够享受到的医疗服务,未来不会有人死于器官衰竭,不会有黑市器官的罪恶交易,不会有克隆人的牺牲。转基因猪会成为人类最忠实的伙伴,每个人可能都可能拥有一只小猪「甜心派」,在必要的时候为自己提供安全、健康,且永远不会被感染的器官。

作为目前人类基因组计划 2.0 中最有实际应用价值的项目,异种器官移植研究在新技术和人类幸福之间找到了一条更智慧的路径。

并不是所有的人都愿意为长远而崇高的目标默默积蓄力量。事实上,每当我们畅想一项新技术带来的无尽可能时,总有一些人试图降低我们的理解,就像有的人只愿意把无人机定义成一种时髦的玩具,有的人把「太空梦」粗暴地和昂贵的火星旅游船票划上等号,有的人一提到人工智能就只能想到用于陪聊的电子宠物,总有人喜欢给这些拥有巨大潜力的新技术,套上一个肤浅的商业变现思路。

如果对时下热门的基因创业公司粗略观察,你就会发现,很多公司并不是真正的技术推动者,他们只是将现有的技术在非常浅层的领域寻找商业变现的模式,满足一部分人对新技术庸俗化的想象。

一些公司同样是在猪的基因里做文章,他们开发的是新品种的宠物猪;一些公司同样是做基因测序,但贩卖的是对性格和能力的「科学算命」,还有众多的基因美容、基因减肥、基因膳食……我们并不否认这些公司有他们的价值,但如果我们对基因技术的认识只能停留在这一层面,把它作为一种极富新鲜感的娱乐消遣,这毫无疑问是对技术的亵渎。

相比之下,我们更应该把注意力投向那些能够真正推动技术进步并做出改变的人,在他们身上,你可以看到技术真正的价值所在,看到技术应该将我们引往的方向。

不管是基因编辑,还是异种器官移植,在今天取得的成果都还都非常的初期,但却是值得所有有胆有识的科技界人士关注的「新起点」。




The Genome Project-Write 25 位核心科学家名单

Jef D. Boeke, George Church, Andrew Hessel, Nancy J. Kelley, Adam Arkin, Yizhi Cai, Rob Carlson, Aravinda Chakravarti, Virginia W. Cornish, Liam Holt, Farren J. Isaacs, Todd Kuiken, Marc Lajoie, Tracy Lessor, Jeantine Lunshof, Matthew T. Maurano, Leslie A. Mitchell, Jasper Rine, Susan Rosser, Neville E. Sanjana, Pamela A. Silver, David Valle, Harris Wang, Jeffrey C. Way, Luhan Yang




作者:久候

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